过去，晚期结直肠癌几乎等同于"绝症"，化疗是唯一的系统治疗手段，中位生存期不足一年。短短十余年间，随着靶向药物和免疫治疗的快速发展，晚期结直肠癌的治疗格局发生了翻天覆地的变化。如今，通过精准分型和多线序贯治疗，越来越多患者实现了长期带瘤生存，部分亚型甚至出现了治愈的可能。

一、精准分型：治疗方案的"导航图"

现代晚期结直肠癌治疗的第一步，不是立即用药，而是明确分子分型。不同基因状态的患者，治疗策略和预后截然不同。目前临床上必检的核心标志物包括：RAS基因（KRAS/NRAS）、BRAF基因、微卫星不稳定性（MSI）/错配修复（MMR）状态。

根据这些标志物，晚期结直肠癌大致可分为几个亚型：MSI-H/dMMR型、RAS野生型、RAS突变型、BRAF V600E突变型等。每个亚型都有对应的首选治疗方案，这就是"精准治疗"的内涵。不分型直接化疗的时代已经彻底过去。

二、MSI-H/dMMR亚型：免疫治疗创造治愈奇迹

微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）是结直肠癌中一个特殊亚型，约占晚期患者的5%-10%。这类肿瘤由于DNA修复机制缺陷，突变负荷极高，容易被免疫系统识别，因此对免疫治疗响应极好。

KEYNOTE-177研究确立了免疫检查点抑制剂作为MSI-H型晚期结直肠癌的一线标准治疗。帕博利珠单抗单药治疗的中位无进展生存期达16.5个月，是传统化疗的两倍，且有效患者的缓解持续时间极长，超过80%的缓解者疗效维持2年以上。

更令人振奋的是局部晚期直肠癌的免疫治疗突破。一项发表于《新英格兰医学杂志》的研究中，14例dMMR型局部晚期直肠癌患者接受免疫单药治疗后，全部达到临床完全缓解，随访两年多无一例复发，部分患者甚至免于手术和放化疗。这一结果震惊了医学界，也让"无手术治愈肠癌"从梦想照进现实。

双免疫联合方案（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）疗效更进一步，客观缓解率可达55%以上，适合肿瘤负荷较大、进展较快的患者。当然，免疫治疗也有其不良反应，包括免疫相关性肠炎、肺炎、甲状腺功能异常等，需要在有经验的中心规范使用。

三、RAS野生型：抗EGFR靶向联合化疗疗效最优

约40%-50%的晚期结直肠癌患者为RAS基因野生型，这部分患者可以使用抗EGFR单抗（西妥昔单抗、帕尼单抗）联合化疗。

对于左半结肠来源的RAS野生型患者，化疗联合抗EGFR单抗是一线首选方案，客观缓解率可达60%以上，肿瘤退缩效果好，部分初始不可切除的患者经转化治疗后可获得手术根治的机会。右半结肠患者因肿瘤生物学行为不同，抗EGFR疗效相对有限，更推荐化疗联合抗血管生成药物。

抗血管生成药物（贝伐珠单抗）是另一类广泛应用的靶向药，作用于肿瘤血管生成通路，不依赖RAS基因状态，几乎所有患者都可使用。它与化疗联合能进一步提高疗效，延缓疾病进展，且不良反应相对温和，主要包括高血压、蛋白尿、出血风险等。

四、少见突变亚型：靶向药物逐一突破

BRAF V600E突变约占晚期结直肠癌的8%-12%，既往预后极差，化疗效果不佳。随着靶向联合方案的问世，这一局面已被彻底扭转。BEACON研究证实，康奈非尼联合西妥昔单抗的双靶方案，将中位总生存期从5.9个月提升至9.3个月，成为该亚型的标准后线治疗。最新的BREAKWATER研究进一步将该联合方案推向一线，联合化疗后客观缓解率达65.7%，显著优于传统方案。

KRAS G12C突变曾被认为是"不可成药"靶点，占晚期结直肠癌的3%左右。随着索托雷塞、阿达格拉西布等特异性抑制剂的问世，这一靶点终于有了针对性药物。CodeBreak研究显示，索托雷塞联合帕尼单抗治疗经治患者，中位无进展生存期显著优于标准治疗，三药联合方案客观缓解率可达57.5%，为这部分患者带来了新希望。

此外，HER2扩增、NTRK融合、RET融合等罕见靶点也都有了对应的靶向药物。通过二代测序（NGS）全面检测，可以发现更多治疗机会。

五、MSS型：免疫联合靶向探索破局之路

微卫星稳定（MSS/pMMR）型占晚期结直肠癌的90%左右，这类肿瘤对免疫单药几乎无效，是治疗的难点。近年来，免疫联合靶向的策略成为研究热点。

抗血管生成药物能够改善肿瘤免疫微环境，让"冷肿瘤"变成"热肿瘤"，从而增强免疫治疗效果。STELLAR-303研究显示，新型多靶点抑制剂赞扎替尼联合阿替利珠单抗，与标准三线治疗瑞戈非尼相比，中位总生存期从9.4个月延长至10.9个月，死亡风险降低约20%，为MSS型患者提供了新的后线选择。

更多的免疫联合方案仍在临床试验中探索，包括免疫+抗血管+化疗的三药联合、双免联合靶向、新型免疫靶点等。虽然尚未取得颠覆性突破，但 incremental 的进步正在逐步累加，终将积跬步而至千里。

六、全程管理理念：最大化生存获益

晚期结直肠癌的治疗是一场马拉松，不是一次性冲刺。合理的全程管理策略至关重要——一线治疗要争取最深缓解、尽可能创造手术机会；二线治疗要根据一线疗效和耐药模式合理换药；后线治疗要兼顾生活质量和生存获益。

对于初始不可切除的患者，转化治疗理念日益受到重视。通过高效的药物方案使肿瘤显著缩小后，再行手术切除转移灶，部分患者可获得长期生存甚至治愈。肝转移、肺转移不再是手术禁忌，在多学科团队（MDT）评估下，越来越多的晚期患者获得了根治机会。

晚期结直肠癌的治疗发展速度远超想象。十年前我们还在讨论中位生存期能否突破两年，如今五年生存率已不再是奢望。随着更多靶点被发现、更多新药进入临床，晚期结直肠癌终将逐步变为可控制的慢性疾病。

【本文系健康管理智库研究成果。该智库由重庆市健康管理师协会、《重庆科技报》社有限公司联合主办，山东万泽医药有限公司、上海艾力斯医药科技股份有限公司参与共建】

作者简介：何宛芸，重庆海吉亚医院肿瘤中心，主治医师

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